Muusikakeskkoolis õppis René Eespere klaveri erialal ja ka tema loomingus on klaverimuusikal väga oluline koht - tema stiil on kujunenud esmajoones selle pilli najal. Juba üliõpilaspõlves kirjutatud klaveriprelüüdides (1974-1975) kuuleb mõningaid tema muusika põhijooni - peent, kohati impressionistlikku kõla ja emotsionaalset tasakaalukust. Peatselt lisandus tema helikeelele väga iseloomulik ostinato-printsiip, mille heaks näiteks on tsükkel "Neli ostinatot" klaverile (1977) .

Moskvas sündisid esimesed "Ritornellid" klaverile (1978-1982). Helilooja sõnul jõudis ta just nende kaudu oma stiilini. Need on kaunid ja peened, klaverist ja selle kõlavärvidest rõõmu tundvad mängulised palad, kus on taas suur roll kordustel. Samas laadis on ka tšelestale loodud tsükkel "Mängutoosid" (1979-1982).

Eespere paljudest teostest kumab läbi sümpaatia barokkmuusika vastu. Hea näide sellest on "Concerto ritornello" kahele viiulile ja kammerorkestrile (1982/1993), mis on üles ehitatud barokiaegse kontserdi sarnaselt . Orkestrimuusikas ongi Eesperele tähtsaimaks žanriks olnud kontsert. Lisaks nimetatud teosele on Eespere kirjutanud klaverikontserdi (1978), kaks viiulikontserti (1983, 1988), flöödikontserdi (1995), "Concerto flato" flöödile ja kammerorkestrile (2003) ning vioolakontserdi (1997).

Eespere muusika on enamasti rahulik, järskude murranguteta, toimuvat otsekui eemalt vaatlev. Muusikaline materjal on sageli napp ja teostes on palju korduste tehnikat. Heakõlalises, sageli minoorses muusikas on tihti tugev annus melanhooliat.

1970. aastate lõpul alustas Eespere lastemuusika loomist ning tõi sinna palju värskeid tuuli. Tema lastelood on helges tundetoonis ja lihtsas helikeeles ning kergesti meeldejäävate viisidega. Oma instrumentaalsaatega lastelaulude eest on ta saanud rohkesti auhindu.

Eespere on kirjutanud ka palju koorimuusikat. Sedagi iseloomustab heakõlalisus - napp materjal, selge tonaalsus, lastelaululik siirus ja lihtsus. Väga olulisteks teemadeks on talle kodu ja kodumaa. Ta on öelnud: "Side kodu, vanematega on mul endal väga tugev. Isa mõjul kasvas suhe maasse, rahvasse, kodusse justkui märkamatult minugi sisse." Tema laulude südamlike sõnade autor on sageli ta ise. Eespere tuntuimad laulud on "Kodu on püha" ja "Ärkamise aeg" (1984), viimane neist oli 1980. aastate II poolel eestlastele eriti oluline .

Rahvuse probleeme käsitlevad ka mitmed Eespere loodud suurvormid, nagu kooripoeem "Lehekülgi Sakalamaa kroonikast" (1982). Lisandunud on aga ka vaimulik temaatika, nagu teostes "Kaks jubilatsiooni" solistile, koorile ja orelile (1986) või "Glorificatio" sopranile, tenorile, segakoorile ja kammerorkestrile (1990) .